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临床研究
ARC有关药物支架临床研究终点的定义
    随着研究的不断深入,载有新的药物和采用新的释放原理的药物支架产品不断出现。制造商们纷纷投入大量的资源用于新型药物支架的临床研究。但是,如何在临床研究中科学反映某种药物支架安全性及有效性的问题已越来越被人们所关注。2007年3月,美国学术研究联合会(ARC)在Circulation上发表了题为“冠状动脉支架试验的临床终点标准化定义的案例”的文章,阐述并给出了药物支架相关终点的定义。该定义的提出,旨在提高各临床研究之间的一致性,为评价药物支架的安全性及有效性提供帮助。本文特别对ARC提出的相关临床研究终点进行介绍,以供国内相关人士参考。
ARC主要对死亡(包括心源性死亡、血管源性死亡以及非血管性死亡)、心肌梗死、血运重建(靶病变或靶血管)以及支架内血栓进行了定义。虽然ARC的定义并不具有任何强制性,而只是来自于部分专家的建议,仍然为今后药物支架临床研究终点的设计提供了良好的参考,并且为研究终点定义的统一做出了有益的尝试。某些定义,如对于支架内血栓的判断,有可能如同TIMI血流分级一样成为公认的标准。
对于心源性死亡,ARC给出了较为严格的定义,即如不能确定直接死亡原因为非心源性的,则均认为是心源性的,即使已知患者同时患有肿瘤、感染等致命性疾病的情况下同样如此。这一定义无疑会使判断死亡与心脏情况的因果关系时敏感性提高,特异性下降,但是考虑到作为安全性终点,更高的敏感性和较差的特异性是可以接受的,这将有助于保护患者的利益。
根据心肌梗死不同分类,ARC给出了不同的诊断标准,并且认为肌钙蛋白作为更为敏感和特异的心肌损伤的指标,可能是更有临床意义的心肌梗死诊断依据,但是也提到,与CK-MB相比,其对于晚期病死率的阳性预测值较低。因此依据肌钙蛋白升高诊断的ARC心肌梗死的临床意义还需要进一步的数据支持。对于再发心梗,与以往的定义不同(临床证据:再发症状持续超过30分钟或符合心肌梗死的新的心电图改变;同时有心肌损伤标记物的升高:如已回到基线则任何肌钙蛋白或CK/CK-MB的升高,如仍高于正常上限则较前次检验升高50%),ARC定义主要着眼于心肌损伤标记物的升高,在间隔3-6小时连续两次的检验值稳定或下降的前提下,如3-6小时后的再次检验值升高超过20%则可诊断再发心梗,如生物标记物持续升高或不达峰则不能诊断再发心梗。
对于再次血运重建,ARC定义强调了患者的临床背景,虽然给予冠脉造影的管腔测量提供了再狭窄的解剖证据,患者的临床状况则更加直接的与既往介入治疗失败相关。因此ARC建议在进行介入诊断之前完成功能性的临床评估。临床证据对于狭窄程度50-70%的情况尤其关键。ARC给出的临床状况包括(1)推测与靶血管相关的复发性心绞痛病史;(2)休息时心电图改变或负荷试验提示缺血与靶血管相关;(3)侵入性功能检查(如多普勒流量速度储备)结果异常。这一定义赋予了TLR/TVR更为明确的临床意义,减少了再次血运重建决策过程中的主观因素,同时克服了单纯造影诊断再狭窄对于部分病变临床意义的高估。
ARC对于支架内血栓发生事件的划分以及对不同时间血栓事件的病生理机制解释具有重要的指导意义。首先ARC将血栓发生的时间分为早期(0-30天),后期(31天-1年)和超后期(超过一年)。认为早期血栓主要归因于手术操作和不适当的抗血小板治疗,后期血栓的主要因素是对于双重抗血小板治疗的依从性,超晚期血栓则主要与过敏反应和内皮化不良有关。ARC定义根据诊断的证据水平将血栓事件划分为不同的确信度。确定的支架内血栓除了需要相应的临床表现提示以外均需要造影或病理学证据;极可能的支架内血栓缺乏造影或病理证据,主要指术后30天内难以解释的死亡或任何时间的靶血管心肌梗死;可能的支架内血栓则定义为30天后发生的无法解释的死亡。已有某些研究采用了这种分类和定义方法。但是需要注意的是ARC定义的确定/极可能支架内血栓与既往研究定义的支架内血栓可能并不一致。例如在西罗莫司洗脱支架(SES)系列研究中,根据研究方案定义(30天内与缺血事件相关造影证实的支架内血栓或虽无造影证据靶血管区域的Q波心梗或无法解释的死亡;30天后缺血相关的造影证实的支架内血栓)的血栓事件在BMS组和SES组分别为5例和10例;而根据ARC定义确定/极可能的血栓事件则分别为9例和13例。
尽管ARC定义最直接的目的是使药物支架临床研究终点定义的标准化以达到不同研究间的可比性,但是其核心内容适用于任何涉及PCI器械的试验。随着对定义所包含要素(如肌钙蛋白与心梗及其预后的相关性)认识的深入,这些定义在不断更新和进展的同时,也更容易达成共识。基于当前的认识和经验制定的ARC定义为良好的研究终点设计提供了一个有用的工具。(审评二处供稿)
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